Article de méthode

Système: Drug Repurposing Hypothesis Generation Utilisation de la "Drogues fines RE"

DOI :

10.3791/54948

⸱

11 décembre 2016

 ,  ,  , 
1Department of Biomedical Informatics, The Ohio State University, 2Research Information Solutions and Innovation, The Research Institute at Nationwide Children’s Hospital

Dans cet article

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ici, nous décrivons un protocole utilisant l’outil de génération d’hypothèses de réaffectation de médicaments basé sur le Web : « RE :fine Drugs. » Ce protocole peut être modifié selon les préférences de l’utilisateur au niveau du type de requête (gène, médicament ou maladie) et/ou de la gamme d’options avancées disponibles.

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La promesse de la réorientation des médicaments est que les médicaments existants peuvent être utilisés pour de nouvelles indications de maladies afin de réduire les coûts élevés et le temps d’approbation. L’objectif des méthodes informatiques de réaffectation des médicaments est de proposer des solutions pour une découverte de médicaments plus sûre, moins coûteuse et plus rapide. À cette fin, nous avons développé une nouvelle méthode qui intègre des données génétiques et phénotypiques cliniques provenant d’études GWAS et PheWAS à grande échelle avec des informations détaillées sur le concept de triades transitives médicament-gène-maladie. Nous avons créé « RE :fine Drugs », un tableau de bord interactif disponible gratuitement qui automatise les recherches basées sur les gènes, les maladies et les médicaments afin d’identifier les candidats à la repositionnement de médicaments. Cet outil Web prend en charge une interface conviviale qui comprend un éventail d’options de recherche et d’exportation avancées. Les résultats peuvent être hiérarchisés de diverses manières, y compris, mais sans s’y limiter, le soutien de la littérature biomédicale, la force et la signification statistique des associations GWAS et/ou PheWAS, les indications de la maladie et les cibles moléculaires des médicaments. Nous proposons ici un protocole qui illustre les fonctionnalités disponibles dans le système « RE :fine Drugs » et explore les différentes options avancées à travers une étude de cas.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les processus coûteux et inefficaces associés aux approches de découverte de médicaments traditionnels, y compris les médicaments à haut débit et de criblage de composés de plomb, contribuent à des retards dans la traduction des découvertes de la recherche en thérapies pour les patients 1,2. Une moyenne de 1 milliard de dollars américains et 15-20 ans est nécessaire pour mettre un nouveau médicament sur le banc au chevet 3. En outre, 52% des médicaments échouent au cours du développement dans 1 des essais cliniques de phase, et seulement 25% des composés qui entrent dans la phase 2 de procéder en phase complète 3 études cliniques 4. L'objectif de réorientation de la drogue ou de repositionnement de médicaments est de renouveler drogue a échoué et / ou trouver de nouvelles indications pour des médicaments approuvés afin d'offrir de nouvelles thérapies pour les patients plus rapidement et avec un taux de réussite plus élevé. Reformatage de drogue peut diminuer le délai pour rendre les médicaments disponibles pour une utilisation chez les patients à 3-12 ans 5. applications médicales importantes pour la drogue repurposing comprennent: les maladies avec prognos pauvresest et le faible taux de survie, les maladies résistantes aux médicaments, les zones de recherche sur les maladies sous-financés et les populations de patients pauvres et mal desservies.

Computational reformatage de médicament est définie comme le processus de conception et de validation des flux de travail automatisés qui peuvent générer des hypothèses pour de nouvelles indications pour un médicament candidat 6. méthodes médicamenteuses repurposing informatiques existantes ont été classées, basée sur un réseau basé sur les signatures de la connaissance fondée sur des objectifs, et sur la base ciblée mécanisme, et peut être orienté de gènes, la maladie ou la drogue perspectives. En outre, les approches de calcul peuvent accélérer encore des expériences de validation de concept de validation et des études cliniques à petite échelle pour les médicaments candidats réutilisés 7. Nous avons précédemment rapporté sur "RE: Médicaments fins", un outil disponible gratuitement, interactif basé sur le Web pour la drogue repurposing génération d'hypothèse basée sur la théorie transitive des relations Drug-Gene-maladie 8. Le g globalharbon de cette méthode consiste à intégrer systématiquement divers types de données sur les médicaments, génétiques et cliniques pour permettre la drogue repurposing pour les utilisateurs de diverses communautés, y compris les cliniques, l'industrie et des organismes de réglementation. Les méthodes fondamentales de ce système ont été signalés précédemment pour l'utilisation de l' étude du génome association (GWAS) et étude d'association phenome-large (PheWAS) données dans la drogue repurposing recherche 9,10. La nouvelle combinaison de ces types de données distingue notre webtool d'autres méthodes d'objectifs 6,11.

Le RE: fine système drogues contient actuellement 60,911 hypothèses de médicaments repurposing couvrant 916 médicaments, 567 gènes et 1.770 maladies. Le webtool fournit une interface conviviale pour les chercheurs à la recherche interactive des hypothèses de repurposing de drogues et de hiérarchiser les utiliser divers critères. Par exemple, les utilisateurs peuvent filtrer les hypothèses de médicaments repurposing avec le soutien dans la littérature biomédicale et les essais cliniques Databasoi, p-valeurs significatives, les rapports de cotes d'association ou par des indications spécifiques. La seule exigence pour ce système est l'accès à Internet.

Protocole

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Conditions d'initiation des requêtes de Gene, les médicaments ou les maladies

  1. Accédez à la page d'accueil pour "RE: Médicaments fines" à l'adresse suivante: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Commencez par entrer un terme de recherche dans la barre de recherche à partir de l'une des trois catégories suivantes: médicaments (générique de nom du médicament), la maladie (nouvelle indication de la maladie) ou d'un gène (symbole officiel du gène HGNC).
  2. Filtrer la fonction barre de recherche pour inclure uniquement "Nom du médicament", "Indication nouvelle maladie", "Symbole Gene" ou "Tous les" catégories. La barre de recherche comprend une fonction d'auto-remplissage pour les entrées de la requête.
  3. Mettre dans un mot-clé, et cliquez sur le bouton "Rechercher". Trier le tableau des résultats par l'une des colonnes suivantes: "Drug", "Indication enregistré", "P-Value", "P-valeur ajustée», «Rapport de cotes", "Etude", "Nouvelle indication", "Drug Indication de la Banque "," # de Medline Abstracts "," # de Clinique Registre de première instance "," potentiel "," SNP "," Gene "ou" action ".
  4. Accédez à l'option de recherche avancée afin d'activer la fonction d'information pharmaceutique. Cliquez sur l'icône dans la colonne "Info" pour un médicament particulier. Observer une page qui répertorie l'ensemble des informations correspondantes, y compris p-valeur pour l'association, le nom de la maladie, le nom de la drogue, les détails de gènes (NCBI lien Gene) et les détails des médicaments (lien DrugBank).

2. Exploration des options avancées

  1. Cliquez sur le bouton "avancé" situé sur le côté droit de la page, et plusieurs options pour affiner les résultats sont fournis. Les options de recherche avancées comprennent des modifications à ce qui suit: la drogue, l'association, la maladie, le potentiel, le gène et l'action.
  2. Exporter les tableaux des résultats en cliquant sur le bouton "Exporter" sur le côté droit de la page. Cliquez sur le bouton "Simple", afin de replier la fenêtre de recherche avancée.
  3. Sous l'onglet Avancé d'option "de drogue", spécifiez une indication de médicament particulier ou un nom de médicament supplémentaire pour filtrer les résultats.
  4. Sous l'onglet "association", filtrer les résultats par le niveau de signification P-Value, ajusté P-Value avec FDR, la taille de l'effet (rapport de cotes), et / ou Type d'étude (GWAS, PheWAS ou les deux).
  5. Sous l'onglet «maladie», spécifiez une certaine Description de la maladie pour la nouvelle utilisation prévue.
  6. Sous l'onglet «potentiel», les résultats de filtre selon l'une quelconque des critères suivants: (i) si l'indication de la drogue est contenue dans la base de données DrugBank, (ii) le nombre de résumés Medline avec co-occurrence de la drogue et de la maladie, ( iii) nombre d'entrées de la base de données ClinicalTrials.gov avec co-occurrence de la drogue et de la maladie et (iv) Recibler potentiel.
    REMARQUE: L'option potentiel Recibler décrit la nouveauté de la découverte: (i) Connus: relation existe déjà dans la base de données DrugBank, (ii) Fortement soutenu: Un certain soutien dans les deux registres d'essais cliniques et les résumés Medline, (iii) probable: un certain soutien dans les deux registres d'essais cliniques ou les résumés Medline et (iv) Novel: aucune preuve dans le registre de l'essai clinique, ni dans les résumés Medline.
  7. Sous l'onglet "gène", entrez un identifiant de SNP ou Gene Symbole pour filtrer les résultats par les gènes cibles de médicaments spécifiques.
  8. Sous l'onglet "action", spécifier le type d'action drogue contre la cible (s) de la drogue, y compris agonistes, antagonistes, autre, inconnu ou toutes (source: base de données DrugBank).

Résultats

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Dans cet exemple, le gène "IL2RB" a été saisi comme une requête fondée sur les gènes, et a été automatiquement reconnu comme tel par la fonction d' auto-remplissage (Figure 1). Les hypothèses repurposing douze médicaments pour le gène IL2RB sont retournés, comme le montre la figure 2. Détaillée page d'information pour une hypothèse médicament repurposing particulier, "daclizumab" dans ce cas, est fourni à partir de la colonne "Info" (Figure 3). Les résultats ont été filtrés sur l'onglet médicament a été par tous les résultats correspondant à la «Daclizumab» médicaments, comme le montre la figure 4. La figure 5 montre que les médicaments avec une indication connue pour le terme «transplantation» de la maladie (source: base de données DrugBank). L'onglet association permet à l'utilisateur de filtrer SNP-phénotypiques relations de signification statistique (P-valeur) et la taille de l'effet génétique (odds ratio), défini comme le rapport des chances de prEsence de la maladie chez les personnes ayant un génotype spécifique (SNP allèle) sur les chances de présence de la maladie chez les individus sans l'allèle SNP. La figure 6 montre les résultats filtrés sous l'onglet d'association au sein de la gamme P-Value de 0,000001 à 0,05. La figure 7 montre des hypothèses de médicaments repurposing spécifiques pour "asthme" sur la base des nouvelles indications que nous avons trouvé dans l'étude. La figure 8 montre les résultats sous l'onglet potentiel pour filtrer par un nombre minimum de 5 résumés Medline contenant une co-occurrence des termes de la drogue et les maladies. Dans cet exemple, tous les médicaments résultats sous l'onglet du gène sont ciblées pour le gène "IL2RB", correspondant à la durée de la requête d' origine (Figure 9). Enfin, les résultats Figure 10 spectacles filtrés sous l'onglet "action" pour revenir tous les médicaments qui agissent comme agonistes sur le gène IL2RB.

figure-results-1 Figure 1: Le RE: Médicaments fins tableau de bord interactif page d' accueil. Les utilisateurs peuvent commencer une requête en entrant un nom de médicament, nouvelle indication de la maladie ou le symbole du gène. Des liens sont également prévus pour les documents de référence GWAS et PheWAS décrivant les méthodes pour générer des hypothèses de médicaments repurposing. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

figure-results-2
Figure 2: la fonction Auto-remplissage pour les entrées de la requête. A titre d'exemple, le terme de requête de gène "IL2RB" a été automatiquement reconnu comme un terme de gène. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.


Figure 3: Drug repurposing résultats table produite à partir d' une requête fondée sur les gènes (par exemple, IL2RB). Douze médicaments repurposing hypothèses pour le gène IL2RB sont produites. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

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Figure 4: Page d'information pour les médicaments individuels de la page de résultats. En cliquant sur l'icône de la colonne "Info" affiche des informations détaillées pour le daclizumab de drogue. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.


Figure 5: Recherche avancée option sous l' onglet de la drogue pour filtrer par un médicament spécifique. Dans cet exemple, trois résultats sont présentés pour le daclizumab de drogue. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

figure-results-4
Figure 6: Recherche avancée option sous l' onglet de la drogue pour filtrer par une indication spécifique de la maladie à partir de la base de données DrugBank. Tous les médicaments ayant une indication connue pour la maladie terme «transplantation» sont présentés. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.


Figure 7: Recherche avancée option sous l' onglet d'association pour filtrer par niveau de signification. Dans ce cas, huit résultats sont fournis dont le niveau de signification association relève de la gamme P-Value de ,000001 à 0,05. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

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Figure 8: Recherche avancée option sous l' onglet de la maladie pour filtrer par une indication spécifique de la maladie , nous avons extrait dans cette étude. Dans cet exemple, les quatre résultats sont montrés pour l' asthme comme nouvelle utilisation de la maladie. S'il vous plaît cliquer ici pour voir un plus grand versisur ce chiffre.

figure-results-6
Figure 9: Recherche avancée option sous l' onglet potentiel pour filtrer par un co-occurrence des termes de la drogue et les maladies dans les résumés Medline. Dans cet exemple, quatre résultats sont présentés qui sont pris en charge par un nombre minimum de 5 résumés Medline contenant une co-occurrence des termes de la drogue et les maladies. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

figure-results-7
Figure 10: Recherche avancée option sous l' onglet du gène pour filtrer par un symbole de gène spécifique, où tous les résultats correspondent au gène IL2RB utilisé pour la requête initiale. Dans cet exemple, tous les médicaments résultatssous l'onglet du gène sont ciblés pour le gène "IL2RB", correspondant à la durée de la requête originale. Recherche avancée option sous l'onglet d'action pour filtrer par des médicaments agonistes seulement. Dans cet exemple, les six résultats sont renvoyés pour tous les médicaments qui agissent comme des agonistes du gène IL2RB. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.

Discussion

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Le protocole décrit ici pour le tableau de bord interactif RE :fine Drugs peut être modifié de différentes manières en fonction des préférences de l’utilisateur. Cette méthode intègre de manière unique les données GWAS et PheWAS en tant que nouveau paradigme sous-jacent à la génération d’hypothèses de réorientation de médicaments. Plus précisément, ce système donne accès à la fois à 52 966 associations PheWAS et à 7 945 associations GWAS avec des options avancées pour filtrer les résultats par type d’étude, taille de l’effet et/ou niveau de signification. Un autre avantage de cette méthode par rapport aux outils informatiques existants de réaffectation de médicaments est que les requêtes peuvent être effectuées du point de vue du médicament, du gène ou de la maladie.

Cette méthode présente plusieurs limites. À l’heure actuelle, les données de PheWAS sont limitées à la population de patients adultes provenant de cinq établissements du réseau eMERGE (Electronic Medical Records and Genomics) dont l’âge moyen est de 69,5 ans 12. De plus, la fonction « potentiel de réaffectation » utilise la cooccurrence des termes de recherche dans les résumés de Medline comme l’un de ses critères. Il est bien connu que les méthodes d’exploration de texte utilisant la cooccurrence ont des limites en ce qui concerne la structure syntaxique et le biais de la littérature. Par conséquent, nous recommandons que cette fonctionnalité soit utilisée comme point de départ pour explorer la nouveauté potentielle et/ou les preuves à l’appui d’hypothèses spécifiques de repositionnement de médicaments et recommandons des recherches supplémentaires dans la littérature biomédicale et les bases de données d’essais cliniques.

Les orientations futures de ce travail qui ne sont pas décrites ici seraient d’étendre cette base de données à d’autres sources de données GWAS et PheWAS au fur et à mesure qu’elles deviennent disponibles. Des efforts similaires visant à traduire systématiquement les résultats d’études à grande échelle sur les GWAS en hypothèses de repositionnement de médicaments ont déjà été publiés 9,13-14. Il peut être utile de comparer ces différents flux de travail pour prédire les candidats-médicaments à partir des données GWAS dans les études futures. De plus, plusieurs autres méthodes existent pour générer par calcul des hypothèses de réaffectation de médicaments à partir de différentes sources de données, notamment : la génomique, la transcriptomique, les structures chimiques, les profils d’effets secondaires des médicaments, comme résumé précédemment 6,11. Les progrès méthodologiques futurs pourraient également inclure l’automatisation des prédictions de combinaisons de médicaments et la fourniture d’informations sur la toxicité des médicaments pour guider les études de suivi des candidats médicaments.

De plus, les hypothèses générées par RE :fine Drugs peuvent être validées à l’aide des dossiers de santé électroniques, avant d’initier des essais cliniques 15. Enfin, de futures études seront nécessaires pour comparer ce système à d’autres méthodes de réaffectation de médicaments basées sur des cibles.

Déclarations de divulgation

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Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts financiers concurrents.

Remerciements

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Ce travail a été partiellement soutenu par la subvention (CTSA) (UL1TR001070) des National Institutes of Health (NIH) au Center for Clinical and Translational Science (CCTS) de l’Université d’État de l’Ohio et à la National Library Of Medicine sous le numéro de T15LM011270.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Accédez à la page d’accueil pour « RE :fine Drugs" au lien suivant : http ://drug-repurposing.nationwidechildrens.org.  ;n/an/aLa seule condition requise pour ce système est l’accès à Internet

Références

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